GLP-1 magistrales: sales, impurezas y anticuerpos

Lo que reporta la FDA

La FDA mantiene una página sobre GLP-1 no aprobados. «As of May 31, 2026» (en español: «Al 31 de mayo de 2026»), tenía 990 reportes de eventos adversos con semaglutida magistral y más de 730 con tirzepatida magistral, y advierte que probablemente hay subregistro¹. También aclara un punto técnico que afecta a muchos productos: «These salt forms, including semaglutide sodium and semaglutide acetate, are different active ingredients» (en español: «Estas formas de sal, incluidas la semaglutida sódica y el acetato de semaglutida, son principios activos diferentes») respecto al fármaco aprobado, y que la retatrutida y la cagrilintida «cannot be used in compounding under federal law» (en español: «no pueden usarse en preparaciones magistrales según la ley federal»)¹.

Señales de farmacovigilancia

Un análisis de FAERS (2018–2024) comparó 707 reportes de GLP-1 magistrales con los de productos de marca, entre 81 078 reportes de GLP-1. Los magistrales se asociaron a más hospitalización (ROR 2,35), contaminación del producto (ROR 19,0) y errores de preparación (ROR 48,9)². En cambio, los errores de administración y de dosis se reportaron proporcionalmente menos con los magistrales (ROR 0,29 y 0,24)². Es un análisis de desproporcionalidad: muestra señales, no causas ni tasas.

Las series de casos describen errores de dosis graves. Un centro de toxicología reportó tres casos con semaglutida magistral, dos de ellos con errores de 10 veces la dosis, y un paciente que dosificaba en mililitros y unidades en lugar de miligramos³. Otra serie describió tres sobredosis accidentales de semaglutida al iniciar el tratamiento, como 2 mg en lugar de 0,1 mg o 2,4 mg en lugar de 0,25 mg, con síntomas gastrointestinales inespecíficos y sin hipoglucemia⁴. La propia FDA alertó en julio de 2024 de eventos adversos, algunos con hospitalización, por errores de dosis con semaglutida magistral inyectable, y señaló como factores la falta de experiencia con viales y jeringas y la confusión entre mililitros, miligramos y «unidades»⁹. En un estudio de 2026, 20 adultos sin entrenamiento que usaban solo información de internet completaron bien 15 de 34 pasos al intentar preparar semaglutida del mercado gris¹⁵.

Una impureza nueva

En 2026, investigadores de Eli Lilly (fabricante de la tirzepatida de marca) describieron una impureza no identificada antes y extendida en productos de tirzepatida con B12 preparados en masa: el resultado de una reacción química entre la tirzepatida y ciertos análogos de la vitamina B12, presente en niveles considerables. Su efecto clínico se desconoce⁵.

El tema que casi nadie menciona: inmunogenicidad

Los péptidos son inmunogénicos incluso cuando se fabrican bajo estándares farmacéuticos. Según el prospecto de Zepbound, 64,5 % de los pacientes (1591 de 2467) desarrolló anticuerpos antifármaco; 40 % tenía reactividad cruzada con GIP nativo y 16,5 % con GLP-1 nativo. La hipersensibilidad fue de 6,2 % en quienes tenían anticuerpos frente a 3 % sin ellos, y las reacciones en el sitio de inyección, 11,3 % frente a 1 %. Los anticuerpos neutralizantes contra la actividad en los receptores de GIP o GLP-1 fueron poco frecuentes (2,8 % y 2,7 %), y el prospecto advierte que la incidencia depende del ensayo de laboratorio usado⁶. Con semaglutida para obesidad, el prospecto informa anticuerpos antifármaco en 3 % (50 de 1709) en los ensayos de 68 semanas, aunque advierte que las diferencias de método impiden comparar incidencias entre productos¹⁰.

Las impurezas y los agregados pueden aumentar ese riesgo: un cambio en la secuencia puede crear epítopos nuevos para células T¹¹. En un caso de estudio con teriparatida genérica, con coautores de la FDA, varias impurezas resultaron más inmunogénicas que el propio fármaco in vitro¹². Por eso, en su guía para genéricos sintéticos de glucagón, liraglutida, nesiritida, teriparatida y teduglutida, la FDA pide identificar, caracterizar y justificar las impurezas nuevas entre 0,10 % y 0,5 %, incluidas pruebas comparativas de inmunogenicidad, y establece que una impureza nueva «> 0.5% is not acceptable» (en español: «> 0,5 % no es aceptable»)⁷; la guía se publicó en versión final en mayo de 2021¹³. La misma lógica aparece en su ficha de riesgos para TB-500: inmunogenicidad «due to the potential for aggregation as well as peptide-related impurities» (en español: «debido al potencial de agregación, así como de impurezas relacionadas con el péptido»)⁸.