Tirzepatida y la paradoja del GIP: por qué sumar una hormona «obesogénica» funcionó

La paradoja del GIP

El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) se secreta en el duodeno sobre todo tras la absorción de grasa. En 2002, un grupo de Kioto publicó en Nature Medicine que los ratones de tipo salvaje con dieta rica en grasa hipersecretaban GIP y acumulaban grasa visceral y subcutánea, mientras que los ratones sin receptor de GIP (Gipr−/−) quedaban protegidos tanto de la obesidad como de la resistencia a la insulina; usaban la grasa como sustrato energético preferente. Los autores concluyeron que el GIP vincula la sobrealimentación con la obesidad y que era una diana para fármacos antiobesidad¹.

La lectura lógica era bloquear el receptor, no estimularlo. Por eso sorprendió que la industria apostara por lo contrario: un péptido que activa el receptor de GIP y el de GLP-1 a la vez, la tirzepatida.

Antagonista o agonista: un debate que sigue abierto

Los investigadores de Amgen desarrollaron anticuerpos antagonistas del receptor de GIP. En ratones con obesidad inducida por dieta, el anticuerpo protegió del aumento de peso y mejoró varios parámetros metabólicos; en primates no humanos obesos la pérdida de peso fue más pronunciada, y se potenció al combinarlo con agonistas de GLP-1². De esa misma estrategia de Amgen surgió la maridebart cafraglutida, un conjugado de anticuerpo que combina el antagonismo del receptor de GIP con el agonismo del receptor de GLP-1¹⁵, que el blog ya analizó en Después de la semaglutida.

El mismo grupo propuso en 2020 una reconciliación: en adipocitos, la agonización crónica del receptor de GIP lo desensibiliza y termina funcionando como un antagonista³. En otras palabras, en el laboratorio ambos enfoques pueden converger en un efecto parecido sobre el tejido adiposo.

Los investigadores de Lilly defienden otra lectura: el GIP sería la incretina principal; en el sistema nervioso central su receptor atenúa la náusea y suprime el apetito; y en el tejido adiposo protegería frente a la grasa ectópica⁷. En ratones, un agonista del receptor de GIP redujo la conducta similar a la náusea inducida por un análogo de PYY sin afectar la hipofagia, y los receptores de GIP y de PYY se expresan en las mismas neuronas del área postrema⁶. Ambos grupos son empleados de las compañías que desarrollan cada enfoque³⁷, y el debate no está resuelto.

Un agonista dual desequilibrado

La tirzepatida (LY3298176) es un péptido modificado con ácido graso para administración semanal. En su fase 1, con 142 sujetos de estudio expuestos a tirzepatida, dulaglutida o placebo, los efectos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, dependientes de la dosis y de intensidad leve a moderada⁵.

Su farmacología no es simétrica. Calculando la ocupación de cada receptor a dosis clínicamente eficaces, Willard y colaboradores mostraron un mayor grado de ocupación del receptor de GIP que del de GLP-1. En el receptor de GIP imita al GIP nativo; en el de GLP-1 muestra sesgo hacia la generación de AMPc frente al reclutamiento de β-arrestina, con menor internalización del receptor. En islotes, ese sesgo se asoció a una mayor secreción de insulina⁴.

SURPASS-2: frente a semaglutida en diabetes tipo 2

En SURPASS-2, un ensayo abierto de 40 semanas con 1879 pacientes con diabetes tipo 2 (HbA1c basal media de 8,28 %), la tirzepatida a 5, 10 y 15 mg redujo la HbA1c en 2,01, 2,24 y 2,30 puntos porcentuales, frente a 1,86 con semaglutida 1 mg. Las tres dosis fueron no inferiores y superiores. La diferencia de peso frente a semaglutida fue de −1,9 kg, −3,6 kg y −5,5 kg⁸. Los resultados de SURMOUNT-1 frente a placebo se resumen en la ficha del producto y no se repiten aquí.

Obesidad: comparación directa y retirada

SURMOUNT-5 comparó directamente ambos fármacos en 751 adultos con obesidad sin diabetes, con la dosis máxima tolerada de cada uno (tirzepatida 10 o 15 mg; semaglutida 1,7 o 2,4 mg) durante 72 semanas. El cambio de peso fue de −20,2 % con tirzepatida y −13,7 % con semaglutida (P < 0,001), y el de cintura, de −18,4 cm frente a −13,0 cm. El ensayo fue abierto y lo financió Lilly⁹.

SURMOUNT-4 midió lo que ocurre al suspender. Tras 36 semanas abiertas con tirzepatida (pérdida media del 20,9 %), 670 participantes fueron aleatorizados a continuar o a placebo. De la semana 36 a la 88, el peso cambió −5,5 % con tirzepatida y +14,0 % con placebo; el 89,5 % de quienes continuaron mantuvo al menos el 80 % de la pérdida, frente al 16,6 % con placebo¹⁰. El blog ya revisó la composición corporal y el rebote en GLP-1: músculo, rebote, ojos y páncreas.

SURPASS-CVOT: el primer ensayo de desenlaces

SURPASS-CVOT aleatorizó a 13 299 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica a tirzepatida (hasta 15 mg) o dulaglutida 1,5 mg, un comparador con beneficio cardiovascular demostrado. El objetivo compuesto de muerte cardiovascular, infarto o ictus se presentó en el 12,2 % frente al 13,1 % (HR 0,92; IC 95,3 % 0,83 a 1,01): no inferior (P = 0,003), sin superioridad (P = 0,09). Hubo más eventos gastrointestinales con tirzepatida¹¹.

Un análisis exploratorio preespecificado estimó el efecto frente a un placebo imputado a partir de REWIND: la tirzepatida se asoció a menos eventos cardiovasculares mayores (HR 0,72) y menor mortalidad por todas las causas (HR 0,61)¹². Es una comparación indirecta, con varios autores empleados por el fabricante, y no sustituye a un ensayo controlado con placebo. Las demás áreas de desenlaces duros (apnea, insuficiencia cardíaca, hígado) están en GLP-1 más allá del peso.

Límites honestos

• Tolerancia gastrointestinal. En SURPASS-2, la náusea afectó al 17 a 22 % con tirzepatida y al 18 % con semaglutida; la diarrea, al 13 a 16 % frente al 12 %. Los eventos adversos graves fueron del 5 a 7 % frente al 3 %⁸. La hipótesis antiemética del GIP proviene de modelos animales⁶.
• Abandono. En una cohorte de 125 474 adultos estadounidenses que iniciaron liraglutida, semaglutida o tirzepatida, el 64,8 % de quienes no tenían diabetes suspendió en el primer año; los eventos gastrointestinales moderados o graves se asociaron a más abandono¹³.
• Recuperación del peso. Suspender se asoció a una recuperación sustancial del peso perdido¹⁰.
• Costo. Un modelo de por vida en Estados Unidos estimó 197 023 dólares por año de vida ajustado por calidad para la tirzepatida, por encima de los umbrales habituales; alcanzar 100 000 dólares requeriría un descuento adicional del 30,5 % sobre el precio neto¹⁴.
• Financiación. SURPASS-2, SURMOUNT-5 y SURPASS-CVOT fueron financiados por el fabricante, y SURMOUNT-4 tuvo autores empleados por el fabricante⁸⁹¹⁰¹¹.