GLP-1 más allá del peso: los ensayos de desenlaces duros

Por qué estos ensayos importan

Durante años, la objeción razonable a los agonistas de GLP-1 en obesidad fue que bajar de peso no es lo mismo que vivir más o enfermar menos. Esa objeción tiene hoy respuesta parcial en ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, publicados en el New England Journal of Medicine, con desenlaces clínicos o histológicos definidos de antemano^13468910. Para el médico que recibe preguntas de pacientes sobre estos fármacos, conocer estos seis programas es lo que separa la opinión de la evidencia. Los efectos sobre músculo, rebote y ojos se revisan en GLP-1: músculo, rebote, ojos y páncreas.

Corazón y riñón: SELECT y FLOW

SELECT incluyó 17 604 personas de 45 años o más con enfermedad cardiovascular establecida, índice de masa corporal de 27 o más y sin diabetes. Con semaglutida 2,4 mg semanal, el desenlace compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal o ictus no fatal ocurrió en el 6,5 % frente al 8,0 % con placebo (HR 0,80; IC 95 % 0,72–0,90), con un seguimiento medio de 39,8 meses¹. Con base en este ensayo, la FDA aprobó en marzo de 2024 la indicación de reducir el riesgo de muerte cardiovascular, infarto e ictus en adultos con enfermedad cardiovascular y obesidad o sobrepeso².

FLOW aleatorizó a 3533 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica a semaglutida 1,0 mg semanal o placebo. El ensayo se detuvo antes de tiempo por recomendación de un análisis intermedio preespecificado (seguimiento mediano de 3,4 años). El riesgo de eventos renales mayores (insuficiencia renal, caída de al menos 50 % del filtrado o muerte renal o cardiovascular) fue un 24 % menor (HR 0,76; IC 95 % 0,66–0,88). La pendiente anual del filtrado fue 1,16 ml/min/1,73 m² menos pronunciada, los eventos cardiovasculares mayores bajaron un 18 % y la mortalidad por cualquier causa un 20 % (HR 0,80)³.

Apnea del sueño: SURMOUNT-OSA

En dos ensayos de fase 3 en adultos con apnea obstructiva moderada a grave y obesidad, la tirzepatida (10 o 15 mg) redujo el índice de apnea-hipopnea en 25,3 eventos por hora en quienes no usaban presión positiva (frente a 5,3 con placebo) y en 29,3 eventos por hora en quienes sí la usaban (frente a 5,5). También mejoraron la carga hipóxica, la proteína C reactiva ultrasensible y la presión arterial sistólica⁴. El 20 de diciembre de 2024 la FDA aprobó la tirzepatida para esta indicación y la describió como «the first drug treatment option for certain patients with obstructive sleep apnea» (en español: «la primera opción de tratamiento farmacológico para ciertos pacientes con apnea obstructiva del sueño»)⁵.

Hígado: ESSENCE y la primera aprobación en MASH

ESSENCE aleatorizó a 1197 pacientes con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) comprobada por biopsia y fibrosis F2 o F3. En el análisis intermedio de la semana 72 (800 pacientes), la resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis se observó en el 62,9 % con semaglutida frente al 34,3 % con placebo, y la mejoría de la fibrosis sin empeoramiento de la esteatohepatitis en el 36,8 % frente al 22,4 %⁶. Con estos datos, la FDA otorgó en agosto de 2025 una aprobación acelerada para MASH no cirrótica con fibrosis moderada a avanzada⁷.

Insuficiencia cardíaca y rodilla

En insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad, STEP-HFpEF (529 pacientes) mostró con semaglutida 2,4 mg una mejoría de 7,8 puntos adicionales en el cuestionario KCCQ, 20,3 m más en la caminata de 6 minutos y una reducción de la proteína C reactiva del 43,5 % frente al 7,3 %⁸. SUMMIT (731 pacientes, tirzepatida) fue más allá de los síntomas: la muerte cardiovascular o el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrió en el 9,9 % frente al 15,3 % (HR 0,62; IC 95 % 0,41–0,95)⁹.

En artrosis de rodilla con obesidad, STEP 9 (407 participantes, 68 semanas) se asoció con semaglutida a una reducción del dolor WOMAC de 41,7 puntos frente a 27,5 con placebo, y a una mejor función física en el SF-36 (12,0 frente a 6,5 puntos)¹⁰.

Los límites, con la misma honestidad

• Tolerancia. En SELECT, el 16,6 % abandonó la semaglutida por eventos adversos frente al 8,2 % con placebo¹. En SUMMIT fue el 6,3 % frente al 1,4 %, sobre todo por causas gastrointestinales⁹; en STEP 9, el 6,7 % frente al 3,0 %¹⁰.
• Persistencia en la vida real. En 125 474 adultos de sistemas de salud de EE. UU., el 64,8 % de quienes no tenían diabetes suspendió el GLP-1 dentro del primer año; los eventos gastrointestinales moderados o graves se asociaron a más abandono¹¹.
• Costo. Un modelo de por vida estimó razones de costo-efectividad de 197 023 USD por año de vida ajustado por calidad para tirzepatida y 467 676 USD para semaglutida; alcanzar 100 000 USD requeriría descuentos del 30,5 % y 81,9 % sobre el precio neto¹².
• Lo que no se ha demostrado. SELECT estudió prevención secundaria, no personas sin enfermedad cardiovascular¹. FLOW incluyó solo diabetes tipo 2³. En SUMMIT, la muerte cardiovascular por sí sola no fue menor (2,2 % frente a 1,4 %; HR 1,58; IC 95 % 0,52–4,83)⁹. La aprobación en MASH es acelerada, se basa en histología y no incluye cirrosis; la parte 2 de ESSENCE, con eventos clínicos hepáticos, se espera para 2029⁶⁷. En STEP 9, el grupo placebo también mejoró de forma importante¹⁰.