El IGF-1 y sus transportadores
El factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) es el principal mediador de la hormona de crecimiento. En sangre circula casi siempre unido: según la etiqueta de la mecasermina, más del 80 % está en un complejo con la IGFBP-3 y una subunidad ácido-lábil. Ese complejo funciona como reservorio: la depuración del IGF-1 es inversamente proporcional a la concentración de IGFBP-31. Esta biología explica tanto el fármaco aprobado como el análogo de laboratorio que hoy se discute en consulta.
Mecasermina: el IGF-1 que sí está aprobado
La mecasermina (Increlex) es IGF-1 humano recombinante, con aprobación inicial de la FDA en 2005. Está indicada para el retraso del crecimiento en pacientes pediátricos de 2 años o más con deficiencia primaria grave de IGF-1 (talla y IGF-1 basal ≤ −3,0 desviaciones estándar con GH normal o elevada) o con deleción del gen de GH y anticuerpos neutralizantes. La etiqueta aclara que no sustituye a la GH y que no está indicada en formas secundarias de deficiencia de IGF-11.
La evidencia de eficacia es sólida dentro de esa indicación. En 76 niños con insensibilidad a la GH tratados hasta 12 años, la velocidad de crecimiento aumentó de 2,8 cm/año a 8,0 cm/año en el primer año (P < 0,0001) y se mantuvo por encima del valor basal hasta 8 años2.
Lo que exige la etiqueta
El perfil de seguridad es conocido y manejable, pero exige vigilancia. En esa cohorte, la hipoglucemia (que también se observaba antes del tratamiento) se reportó en el 49 % de los pacientes, la lipohipertrofia en el sitio de inyección en el 32 % y la hipertrofia amigdalina o adenoidea en el 22 %; los eventos rara vez obligaron a interrumpir el tratamiento2. En el registro europeo Eu-IGFD (306 pacientes), la tasa fue de 0,11 eventos de hipoglucemia por paciente y año de tratamiento, y de 0,01 eventos graves3.
La etiqueta advierte de hipoglucemia grave con convulsiones y pide administrar el fármaco dentro de ±20 minutos de una comida; además describe hipertensión intracraneal, hipertrofia del tejido linfoide, epifisiólisis femoral y progresión de escoliosis. Está contraindicada en neoplasia maligna activa o previa: hubo reportes poscomercialización de neoplasias, cuya relación con el fármaco se desconoce. En niños con deficiencia primaria, la vida media terminal estimada es de 5,8 horas1.
IGF-1 LR3: diseñado para escapar de las IGFBP
El IGF-1 LR3 (Long R3 IGF-I) se desarrolló en Adelaida a inicios de los años noventa. Añade al IGF-1 humano los primeros 11 aminoácidos de la GH porcina metionilada más el dipéptido Val-Asn (13 residuos en total) y sustituye el ácido glutámico 3 por arginina, para 83 aminoácidos6. El resultado se ha caracterizado con precisión: unas 1000 veces menos afinidad que el IGF-1 por la IGFBP-3 y otras IGFBP, y una potencia de 5 a 10 veces mayor en mioblastos L64.
El mecanismo no es un receptor más activado. En fibroblastos de embrión de pollo, que no secretan IGFBP detectables, el Long [Arg3]-IGF-I fue menos potente que el IGF-1; su ventaja aparece solo donde hay proteínas transportadoras que lo puedan secuestrar6. El detalle de la ficha del producto está en el catálogo.
Lo que muestran los estudios en animales
En ratas hembra en crecimiento, 14 días de IGF-1 en infusión subcutánea se asociaron a mayor ganancia de peso, mejor retención de nitrógeno y mejor eficiencia alimentaria; la dosis más alta, 278 µg/día, produjo aumentos del 18–26 %. Con IGF-1 LR3, 44 µg/día produjeron efectos similares. La GH humana a 213 µg/día no estimuló el crecimiento en ese modelo7. En la serie de comparaciones de los mismos investigadores, el análogo fue unas 6 veces más potente que el IGF-1 sobre el crecimiento4.
La potencia también se observa en la glucosa. En cerdos y titíes, las variantes con baja unión a IGFBP fueron de 2 a 3 veces más potentes que el IGF-1 para bajar la glucemia, con una hipoglucemia acumulada a 4 horas de 4 a 8 veces mayor8. Para un protocolo de investigación, esto convierte la hipoglucemia en el primer riesgo a vigilar en cualquier sujeto de estudio.
Vida media: más corta, no más larga
Es frecuente leer que el IGF-1 LR3 tiene una vida media de un día o más. Los datos publicados dicen lo contrario. En ratas no gestantes, la depuración metabólica fue de 9,84 ml/min/kg para el IGF-1 LR3 frente a 0,90 ml/min/kg para el IGF-1, unas 11 veces más rápida; la mayor parte del análogo circulaba como péptido libre5. Los autores lo resumen así: «an IGF variant which associates poorly with IGFBPs is removed more rapidly from the blood and is more potent than IGF-I» (en español: «una variante de IGF que se asocia poco con las IGFBP se elimina más rápido de la sangre y es más potente que el IGF-I»)4.
Un estudio antidopaje lo confirmó por otra vía: tras una inyección intramuscular en ratas, el IGF-1 LR3 intacto desapareció de la sangre después de 4 horas, aunque sus fragmentos de degradación se detectaron hasta 16 horas9. El efecto prolongado que sí se ha descrito es farmacodinámico: la hipoglucemia sostenida se observó «despite their more rapid clearance from the circulation» (en español: «a pesar de su depuración más rápida de la circulación»)8.
Su lugar real: el laboratorio
Donde el IGF-1 LR3 tiene un uso consolidado es en biotecnología. En cultivos de células CHO sin suero que producían proteínas recombinantes, mantuvo la viabilidad en condiciones de producción mejor que la insulina, el factor de crecimiento más usado en esos medios10. En humanos, en cambio, no existe ningún ensayo publicado: un laboratorio antidopaje francés recuerda que estos análogos «were never approved for use in humans» (en español: «nunca fueron aprobados para uso en humanos») y que circulan en el mercado negro con formas oxidadas de menor calidad9. En otro producto del mercado negro se identificó IGF-1 LR3 con una etiqueta de histidinas, propia de reactivos de investigación11.
Los límites honestos: IGF-1 y cáncer
El IGF-1 estimula la proliferación celular, y la epidemiología lo ha estudiado durante dos décadas. Un metaanálisis de 21 estudios (3609 casos y 7137 controles) asoció niveles altos de IGF-1 circulante a más cáncer de próstata (OR 1,49; IC 95 %: 1,14–1,95) y de mama premenopáusico (OR 1,65), con asociaciones descritas por los autores como modestas y variables según el órgano12. Son datos sobre el IGF-1 propio del cuerpo, no sobre ningún análogo; la discusión completa sobre los secretagogos está en CJC-1295, ipamorelina y MK-677.
La etiqueta de la mecasermina refleja la misma prudencia: contraindicación en neoplasia maligna y vigilancia de neoplasias nuevas1. Para el IGF-1 LR3 no hay datos de seguridad a largo plazo en ninguna especie que permitan cuantificar ese riesgo.
Fuentes
- U.S. National Library of Medicine. DailyMed: INCRELEX (mecasermin) injection, prescribing information (Initial U.S. Approval: 2005). dailymed.nlm.nih.gov ↗
- Chernausek SD, et al. Long-term treatment with recombinant insulin-like growth factor (IGF)-I in children with severe IGF-I deficiency due to growth hormone insensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):902-10. PubMed 17192294 ↗
- Bang P, et al. Frequency and predictive factors of hypoglycemia in patients treated with rhIGF-1: data from the Eu-IGFD registry. J Clin Endocrinol Metab. 2023;109(1):46-56. PubMed 37579214 ↗
- Ballard FJ, et al. Effects of interactions between IGFBPs and IGFs on the plasma clearance and in vivo biological activities of IGFs and IGF analogs. Growth Regul. 1993;3(1):40-4. PubMed 7683526 ↗
- Bastian SE, et al. Plasma clearance and tissue distribution of labelled insulin-like growth factor-I (IGF-I) and an analogue LR3IGF-I in pregnant rats. J Endocrinol. 1993;138(2):327-36. PubMed 7693845 ↗
- Francis GL, et al. Novel recombinant fusion protein analogues of insulin-like growth factor (IGF)-I indicate the relative importance of IGF-binding protein and receptor binding for enhanced biological potency. J Mol Endocrinol. 1992;8(3):213-23. PubMed 1378742 ↗
- Tomas FM, et al. Anabolic effects of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and an IGF-I variant in normal female rats. J Endocrinol. 1993;137(3):413-21. PubMed 8371075 ↗
- Tomas FM, et al. IGF-I variants which bind poorly to IGF-binding proteins show more potent and prolonged hypoglycaemic action than native IGF-I in pigs and marmoset monkeys. J Endocrinol. 1997;155(2):377-86. PubMed 9415072 ↗
- Mongongu C, et al. Detection of LongR3-IGF-I, Des(1-3)-IGF-I, and R3-IGF-I using immunopurification and high resolution mass spectrometry for antidoping purposes. Drug Test Anal. 2021;13(7):1256-1269. PubMed 33587816 ↗
- Morris AE, Schmid J. Effects of insulin and LongR3 on serum-free Chinese hamster ovary cell cultures expressing two recombinant proteins. Biotechnol Prog. 2000;16(5):693-7. PubMed 11027158 ↗
- Kohler M, et al. Detection of His-tagged Long-R3-IGF-I in a black market product. Growth Horm IGF Res. 2010;20(5):386-90. PubMed 20675162 ↗
- Renehan AG, et al. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet. 2004;363(9418):1346-53. PubMed 15110491 ↗
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List (S2.3 Growth factors and growth factor modulators). wada-ama.org ↗
Artículo informativo. Resume noticias, comunicados oficiales y estudios publicados; no es asesoría médica ni legal. Las fuentes se revisaron en la fecha de publicación.
