GHRP-6, GHRP-2 y la grelina: cuando la farmacología descubrió una hormona

Un hexapéptido sin hormona conocida

A comienzos de los años ochenta, el grupo del endocrinólogo Cyril Bowers trabajaba con péptidos sintéticos pequeños. En 1984 publicó la actividad de un hexapéptido, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, hoy conocido como GHRP-6: liberaba hormona de crecimiento (GH) de forma específica y dependiente de la dosis, sin liberar LH, FSH, TSH ni prolactina en los modelos estudiados¹. Fue activo en ratas, monos, corderos y terneros; tras la inyección intravenosa la GH subía en 2 minutos y alcanzaba su pico a los 10–20 minutos¹.

El hallazgo tenía algo de enigma. El hexapéptido no se parecía a la GHRH y, en 1990, Bowers mostró en 18 hombres sanos que su efecto se sumaba de forma sinérgica al de la GHRH, lo que indicaba que actuaba por una vía independiente. Los autores lo interpretaron como el reflejo de «a new physiological system» (en español: «un nuevo sistema fisiológico») aún por caracterizar². Había un fármaco, pero faltaba la fisiología que lo explicara.

El receptor huérfano

La industria tomó la idea. En los laboratorios de Merck, los investigadores buscaron el receptor sobre el que actuaban estos secretagogos de GH (GHS), pequeñas moléculas sintéticas. En 1996 publicaron en Science la clonación de un receptor acoplado a proteína G en la hipófisis y en el hipotálamo de cerdos y humanos, y demostraron que era la diana de los GHS³. Lo llamaron GHS-R. No se conocía ninguna hormona endógena que lo activara: era un receptor huérfano.

1999: la grelina

La predicción se cumplió tres años después. El equipo de Masayasu Kojima y Kenji Kangawa, en Osaka, purificó del estómago de rata el ligando endógeno específico del GHS-R: un péptido de 28 aminoácidos con la serina 3 octanoilada, modificación indispensable para su actividad. Lo llamaron grelina, de la raíz protoindoeuropea ghre, «crecer»⁴. La regulación de la GH ya no dependía solo de la GHRH hipotalámica, sino también de una señal del estómago⁴.

Pronto apareció la segunda función. En un ensayo cruzado, doble ciego, con 9 voluntarios sanos, la infusión de grelina se asoció a un aumento del 28 % en la energía consumida en un bufé libre, con aumento en cada participante⁵. Los autores la describieron como la primera hormona circulante que estimula la ingesta en el ser humano⁵. Y el GHRP-2, un análogo de la misma familia, reprodujo el efecto: en 7 hombres sanos, su infusión subcutánea se asoció a una ingesta 35,9 % mayor que con solución salina⁶. Es la historia inversa a la habitual: primero la molécula sintética, después la hormona natural.

Del laboratorio a la prueba diagnóstica

El primer uso clínico aprobado de la clase fue diagnóstico. El GHRP-2, con el nombre de pralmorelina, figura en Japón como agente diagnóstico de la función endocrina⁸. En un estudio multicéntrico japonés con 77 sujetos sanos y 58 pacientes con déficit grave de GH, una dosis intravenosa de 100 µg produjo un pico de GH de 84,6 µg/l en los sanos frente a 1,36 µg/l en los pacientes, con buena reproducibilidad y un punto de corte de 15 µg/l equivalente al de la prueba de hipoglucemia insulínica⁷. Es una alternativa a la hipoglucemia insulínica, una prueba que puede causar hipoglucemia grave y que está contraindicada en algunos pacientes⁷¹⁰.

Estados Unidos siguió la misma lógica con una molécula oral. La macimorelina, agonista del receptor de secretagogos de GH, fue aprobada por la FDA en 2017 para el diagnóstico del déficit de GH del adulto⁹. En el ensayo de validación frente a la hipoglucemia insulínica, con el punto de corte preespecificado de 2,8 ng/ml alcanzó 87 % de sensibilidad y 96 % de especificidad; en un análisis post hoc con 5,1 ng/ml, 92 % y 96 %. La reproducibilidad fue del 97 % y no se notificaron eventos adversos graves con macimorelina¹⁰.

El apetito como terapia: anamorelina

Si la grelina abre el apetito, un agonista podía servir donde el apetito falta. La anamorelina, agonista oral del receptor de grelina, se probó en ROMANA 1 y ROMANA 2: 979 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y caquexia, en 93 centros de 19 países. A 12 semanas, se asoció a un aumento de la masa magra (mediana +0,99 kg frente a −0,47 kg en ROMANA 1, y +0,65 kg frente a −0,98 kg en ROMANA 2), sin mejoría en la fuerza de prensión¹¹. No hubo diferencias en eventos adversos de grado 3–4 relacionados con el tratamiento; el más frecuente fue la hiperglucemia, en menos del 1 % (ROMANA 1) y en el 1 % (ROMANA 2) de los pacientes con anamorelina¹¹.

Europa no la aprobó. Japón sí: el 11 de diciembre de 2020 autorizó la anamorelina para la caquexia en cáncer de pulmón de células no pequeñas, gástrico, pancreático y colorrectal, apoyado en ensayos japoneses con aumentos de masa magra de 1,56 kg y 1,89 kg¹². Es un ejemplo claro de un fármaco terapéutico salido de la vía que abrió el GHRP-6.

Los límites que conviene conocer

La clase no es perfectamente selectiva. En el estudio de Bowers en hombres sanos, la prolactina y el cortisol subieron alrededor del doble a la dosis más alta de GHRP-6². En adultos jóvenes, el GHRP-2 y la hexarelina indujeron aumentos de prolactina, ACTH y cortisol; la liberación de ACTH y cortisol fue similar a la de la CRH¹³. El aumento del apetito, útil en la caquexia, es un efecto indeseado en otros contextos⁶. Las moléculas posteriores, como la ipamorelina, se diseñaron justamente para separar la GH del eje adrenal; lo explicamos en ipamorelina y la búsqueda de selectividad.

La FDA incluyó el GHRP-2 y el GHRP-6 en su lista de sustancias a granel que pueden presentar riesgos para la preparación magistral. Sobre el GHRP-2 señala riesgo de inmunogenicidad y dice estar al tanto de reportes de eventos adversos graves, entre ellos mayor requerimiento de insulina, muerte de sujetos de estudio en estado crítico, infección y pancreatitis, sin que se haya establecido causalidad; sobre el GHRP-6, menciona un posible efecto sobre el cortisol y aumento de la glucosa por menor sensibilidad a la insulina¹⁴. Las fichas de GHRP-6 y GHRP-2 resumen los estudios de cada molécula, y el debate general sobre GH e IGF-1 está en CJC-1295, ipamorelina y MK-677.